El agotamiento disminuye la eficacia de las células inmunitarias en el tratamiento del cáncer

En lugar de estimular a las células inmunitarias a combatir más eficazmente a los tumores cancerosos, los tratamientos con la proteína interleuquina-2 (IL-12) ejercen el efecto opuesto, llevando a estos combatientes intracelulares al agotamiento, descubrió un estudio de Mayo Clinic. Los resultados aparecen en Journal of Clinical Investigation (Revista sobre la Investigación Clínica). El estudio ayuda a explicar los resultados negativos obtenidos en ensayos clínicos realizados para comprobar si el tratamiento tiene la capacidad de incrementar la respuesta inmunitaria natural del cuerpo para destruir a las células cancerosas. El estudio demuestra igualmente que el mismo “agotamiento de las células T” que aflige a las células inmunitarias especializadas en las infecciones virales crónicas, afecta también a las células que combaten largas batallas contra el cáncer. Los resultados plantean la necesidad de cambiar la estrategia terapéutica para el linfoma y otros tipos de cáncer a través de apaciguar, en lugar de excitar, el efecto de las moléculas que sirven de señalizadores celulares, como la IL-12. El estudio se concentró en un tipo de cáncer, llamado linfoma folicular de células B, que ocupa el segundo lugar en frecuencia entre los linfomas no de Hodgkin. Anteriormente, el autor experto Dr. Stephen Ansell, hematólogo de Mayo Clinic, demostró en las biopsias tumorales de pacientes con linfoma folicular y otros tipos similares de cáncer, la presencia de una combinación de 50 por ciento de células cancerosas y 50 por ciento de células inmunitarias. A pesar de que aquellas células inmunitarias estén programadas genéticamente para eliminar el cáncer, parece que en realidad se contentan con cohabitar con estos vecinos mortales. El Dr. Ansell se preguntó entonces si el fenómeno conocido como agotamiento de las células T podría ser la causa para esta situación, y los resultados de este estudio plantean que efectivamente lo es. “Es igual que arar en el mar”, dice el Dr. Ansell. “Nuestro estudio plantea que muchos métodos de inmunoterapia son fútiles, porque estas células ya traspasaron el punto en el que podían realizar su trabajo de atacar y eliminar a las células cancerosas. Antes de poder estimular al sistema inmunitario, es preciso revertir ese estado de agotamiento para que las células T del cuerpo puedan volver a funcionar”. Al agotamiento de las células T se descubrió hace pocos años dentro del contexto de las infecciones virales crónicas, como el citomegalovirus (CMV), la hepatitis y el VIH. Los científicos descubrieron que la lucha constante e implacable contra estos virus ocasionaba el desgaste del contingente fundamental de la respuesta inmune, conocido como células T. Las células agotadas no podían proliferar, reclutar otros miembros del ejército inmunitario o eliminar a las células enemigas, ni siquiera con estimulación artificial. Además, estas células T empezaban a llevar marcas celulares de agotamiento, de forma más notoria en las proteínas PD1 y Tim-3 de la superficie celular. En este estudio, el Dr. Ansell y sus colegas realizaron pruebas para determinar si la exposición de células T aisladas a la IL-12 podría inducir el agotamiento de estas, y descubrieron que el tratamiento con IL-12 sacó a la superficie celular el marcador Tim-3 de agotamiento celular. Cuando intentaron experimentalmente estimular la actividad en aquellas células inmunitarias, descubrieron que las células T no podían proliferarse ni producir las moléculas señalizadoras del sistema inmunitario conocidas como citoquinas. “Creemos que la IL-12 es útil a corto plazo, pero perjudicial a largo plazo”, añade el Dr. Ansell. “Prácticamente es como verter gasolina sobre una fogata: la llamarada es grande, pero luego todo se consume hasta la nada”. Los científicos descubrieron que mientras más células marcadas con Tim-3 hay en un determinado tumor, peor es el pronóstico del paciente. Además, demostraron que las células T podrían recuperar su función normal al bloquear el Tim-3. “Una vez que se formulen todos los factores que contribuyen al agotamiento, el siguiente paso será descubrir cuáles pueden realmente revertirse, especialmente en los pacientes”, explica el doctor Ansell. “Algunas de estas citoquinas cumplen una función fundamental en el cuerpo, y no se trata de revertir los efectos buenos junto con los malos”. Los Institutos Nacionales de salud financiaron el estudio. Los coautores del estudio son, por parte de Mayo Clinic, el Dr. Zhi Zhang Yang, Deanna Grote, Steven Ziesmer, la Dra. Anne Novak y el Dr. Thomas Witzig; por parte de GalPharma Co. en Kagawa, Japón, Toshiro Niki; y por parte de la Universidad de Kagawa en Japón, el Dr. Misuomi Hirashima.